Macroglobulinemia di Waldestrom

Macroglobulinemia di Waldestrom

La Macroglobulinemia di Waldenstrom è una rara malattia, che predilige il sesso maschile dovuta all’espansione di un clone B non ancora differenziato a plasmacellula (piccoli linfociti, linfoplasmociti), ma in grado di secernere una immunoglobulina clonale di tipo IG M.

Non ci sono sicuri fattori eziopatogenetici, in discussione sono ancora il possibile legame con fattori ambientali e virali. Sono noti i fattori di rischio genetici e numerosi sono i lavori riportati di casi familiari.

Come si manifesta?
Molto spesso è di riscontro occasionale, ma più spesso è tipica di un soggetto anziano che lamenta disturbi aspecifici e disturbi di circolo, spesso di quello cerebrale, o comunque di distretti periferici. Può essere presente organomegalia e modesta anemia.
In fase avanzata di malattia possono comparire adenopatie, sintomi emorragici e neurologici importanti.
Astenia e perdita di peso possono invece essere presenti sin dall’esordio.
I sintomi sono dovuti alla sindrome da iperviscosità per via della produzione di IgM che determina una difficoltà di circolo all’interno dei vasi, determinando fenomeni di ipossigenazione dei distretti periferici; vari organi possono essere colpiti: il cuore, il rene ed il cervello.
Per lo squilibrio di produzione delle immunoglobuline anche in questi pazienti si ha un deficit importante dell’immunità con complicanze infettive.
Si può avere un quadro di anemia emolitica da anticorpi freddi e polineuropatie legate alla deposizione della immunoglobuline sui globuli rossi o a livello dei nervi periferici.
In fase avanzata si possono avere trasformazioni di questa malattia in linfomi ad alto grado di malignità. La malattia ha un decorso protratto con sopravvivenza superiore a 5-10 anni e le cause di morte più frequenti sono la progressione di malattia, le infezioni, lo sviluppo di mielodisplasie secondarie. Le complicazioni più frequenti sono i fenomeni emolitici e l’insufficienza midollare.

Come si formula la diagnosi
L’emocromo evidenzia una modica anemia normocromica normocitica mentre l’elettroforesi e l’immunofissazione evidenziano una componente monoclonale di tipo IgM, superiore ai 3 gr/dl.
L’agoaspirato midollare evidenzia un’infiltrazione linfoplasmocitoide, cioè cellule linfocitarie mature molto simili alle plasmacellule, molto eterogenee da un punto di vista morfologico. La ricerca delle crioglobuline è necessaria, così come è necessaria la ricerca di una epatite C.
L’immunofenotipo evidenzia l’origine cellulare B simile a quella di un linfoma maligno (CD19+ CD22+). Completano il quadro la biopsia osteomidollare e gli esami strumentali che a volte sono utili per valutare la corretta estensione della malattia (Rx scheletro, ecografia addome, esame del fondo oculare).

Come si tratta
E’ comune attualmente iniziare il trattamento non in base al livelli di IgM, ma in base alla presenza di sintomi sistemici, come la febbre, la sudorazione o la perdita di peso.
Il trattamento sintomatico prevede nelle forme con grave sindrome da iperviscosità sedute di plasmaferesi (sottrazione del plasma) per rimuovere la componente monoclonale anomala e ridurre così la viscosità.
L’approccio terapeutico per i pazienti sintomatici può avvalersi di monochemioterapia (chlorambucil o ciclofosfamide o melphalan) o schemi di chemioterapia a più farmaci. Non vi è evidenza che schemi di associazione di più chemioterapici siano migliori della monochemioterapia. Il chlorambucil è il farmaco più utilizzato sia in schemi a somministrazione continua che intermittente con risposte variabili dal 30 al 64%. Sono state riportate anche varie associazioni chemioterapiche (melphalan, ciclofosfamide e cortisone) con risposte dell’ordine del 74%. Altri farmaci utilizzati sono gli analoghi delle purine: la cladribrina e la fludarabina con risposte in una elevata percentuale di casi sia in pazienti all’esordio che in pazienti già pre-trattati.
In uso è anche l’interferone, specie in quei pazienti che sono HCV positivi, che si è dimostrato efficace nel ridurre la componente monoclonale nel 50% dei pazienti trattati. Nei pazienti giovani si usano schemi più intensivi seguiti da trapianto di cellule staminali periferiche.
La radioterapia è stata usata sulle organomegalie che risultano molto sensibili.
L’efficacia degli anticorpi monoclonali anti-CD20 è stato anche descritta in questi pazienti, con risposte dell’ordine del 20-55%, è ben tollerato con scarsa mielosoppressione. Il tempo di risposta medio è di circa 3 mesi. Il Rituximab è stato utilizzato nel Waldenstrom anche in associazione con altri chemioterapici (fludarabina e ciclofosfamide), con risposte superiori all’80% dei casi.
In corso di valutazione sono altri farmaci come la talidomide, o il bortezomid, i cui risultati sono ancora preliminari.
A pazienti più giovani o a pazienti con malattia resistente o recidivante si può applicare uno schema di terapia più intensiva che preveda anche il supporto del trapianto da cellule staminali autologhe.