Sindromi Mielodisplastiche

Sindromi Mielodisplastiche

Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono generalmente definite come un gruppo eterogeneo di disordini clonali del midollo osseo caratterizzati da un’alterata maturazione delle cellule del midollo osseo emopoietico con insufficiente e/o anomala produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine (emopoiesi inefficace) e da un rischio variabile di trasformazione leucemica.

Epidemiologia: le SMD sono malattie dell’età avanzata, con un’incidenza che aumenta tipicamente all’aumentare dell’età e che raggiunge il picco massimo nei pazienti di età superiore a 70 anni. Proprio per tale motivo, le SMD sono patologie essenzialmente geriatriche, la cui storia naturale è notevolmente influenzata dall’età e dalle comorbidità dei pazienti.
Globalmente l’incidenza stimata è pari a 3-12 casi su 100.000 abitanti all’anno, con variabilità legate alle differenze etniche e geografiche.

Eziopatogenesi: le SMD sembrano essere causate da un processo complesso e multi-step in cui sono molti i fattori che hanno un ruolo. Tra i fattori certi ci sono la precedente esposizione a radiazioni ionizzanti, benzene o derivati e chemioterapici (in particolare i farmaci “alchilanti”). Anche la preesistenza di alcune patologie ematologiche (es. anemia aplastica o emoglobinuria parossistica notturna) costituisce un rischio di evoluzione in una SMD.

Diagnosi: una SMD dovrebbe essere sospettata in presenza di un paziente anziano che abbia un’anemia da insufficienza midollare non riconducibile ad altre cause di anemia, e, ancora di più, se associata alla riduzione del valore dei globuli bianchi e/o delle piastrine. Per effettuare una diagnosi di SMD sono necessari i seguenti accertamenti:

  • Emocromo (con particolare attenzione all’MCV e all’RDW);
  • Esame cito-morfologico del sangue venoso periferico;
  • Conta dei reticolociti;
  • Esami emato-chimici (compresa LDH, uricemia, beta2-microglobulina sierica ed elettroforesi siero-proteica);
  • Aspirato midollare per esame cito-morfologico dello striscio di sangue midollare;
  • Caratterizzazione citogenetica da sangue midollare;
  • Biopsia osteomidollare;
  • Accurato esame obiettivo;
  • RX torace e ecografia addome completo.

La caratterizzazione citogenetica da sangue midollare è considerato oggi un elemento fondamentale nella diagnostica e nella stratificazione prognostica dei pazienti con SMD: alla diagnosi, infatti, circa il 50-70% dei pazienti con SMD presenta della alterazioni cromosomiche strutturali e/o numeriche che vengono dimostrate con l’analisi del cariotipo. Le più comuni anomalie riscontrabili nelle SMD sono: monosomia-delezione del cromosoma 5, monosomia-delezione del cromosoma 7, trisomia del cromosoma 8, delezione del braccio lungo del cromosoma 20, delezione del braccio corto del cromosoma 17, traslocazioni a carico della banda 23 del cromosoma 11, monosomia del cromosoma Y, anomalie del cromosoma 3 e cariotipo complesso.

Manifestazioni cliniche: nella maggior parte dei casi le SMD non hanno una sintomatologia specifica e i sintomi sono spesso dovuti alla presenza di anemia (pallore, spossatezza, affanno) o alla piastrinopenia (sindrome emorragica). In alcuni casi si possono evidenziare sintomi sistemici come calo ponderale, febbre o febbricola serotina, o infezioni ricorrenti per la presenza di un numero ridotto di globuli bianchi.

Classificazione: la classificazione attualmente in uso per le SMD è quella della World Health Organization (WHO) del 2008:

CATEGORIA WHO SANGUE PERIFERICO
Citopenia refrattaria con displasia unilineare (Anemia refrattaria, neutropenia refrattaria, trombocitopenia refrattaria) Singola citopenia o bi-citopenia
Blasti rari (< 1%) o assenti
Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello Anemia
Blasti assenti
Citopenia refrattaria con displasia multilineare Citopenia (bi- o pancitopenia)
Blasti rari (< 1%) o assenti
Non corpi di Auer
Monociti < 1000/mmc
Anemia refrattaria con eccesso di blasti 1 Citopenie
Blasti < 5%
Non corpi di Auer
Monociti < 1000/mmc
Anemia refrattaria con eccesso di blasti 2 Citopenie
Blasti 5-19%
Corpi di Auer ±
Monociti < 1000/mmc
Sindrome mielodisplatica inclassificabile Citopenie
Blasti rari (< 1%) o assenti
Sindrome mielodisplatica con isolata del(5q) Anemia
Blasti rari (< 1%) o assenti Piastrine normali o aumentate di numero

Fattori prognostici: il più noto e diffuso sistema di stratificazione prognostica delle SMD è quello conosciuto come Intenational Prognostic Scoring System (IPSS) pubblicato nel 1997. Questa classificazione è in grado di predire il rischio di trasformazione leucemica e la sopravvivenza globale dei pazienti affetti da SMD.

INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM (IPSS)

VARIABILI PROGNOSTICHE PUNTEGGIO
0 0,5 1 1,5 2
% Blasti midollari < 5 5-10 11-20 21-30 (**)
Cariotipo Normale, -Y, del(5q), del(20q) Altre anomalie Cariotipo complesso, del 7
Citopenie (*) 0-1 2-3

(*) neutrofili < 1.500/mmc, emoglobina < 10 gr/dl, piastrine < 100.000/mmc.
(**) attualmente definite come leucemie mieloidi acute

RISCHIO BASSO: 0 punti (sopravvivenza mediana dalla diagnosi: 5,7 anni)
RISCHIO INTERMEDIO 1: 0,5-1 punti (sopravvivenza mediana dalla diagnosi: 3,5 anni)
RISCHIO INTERMEDIO 2: 1,5-2 punti (sopravvivenza mediana dalla diagnosi: 1,2 anni)
RISCHIO ALTO: ≥2,5 punti (sopravvivenza mediana dalla diagnosi: 0,4 anni)

La maggior parte dei pazienti (circa i 2/3) alla diagnosi presentano un punteggio BASSO-INTERMEDIO 1.

Tuttavia, bisogna notare che il sistema risente degli anni in cui è stato proposto. Infatti, attualmente le SMD in cui i blasti midollari superano il 20% vengono considerate già leucemie mieloidi acute e vengono trattate di conseguenza come le leucemie mieloidi acute.
Quindi, nonostante questo sistema rappresenti ancora il sistema di riferimento, nuovi modelli sono già stati studiati e messi a punto per migliorare la stratificazione prognostica dei pazienti: tra questi è noto il sistema di classificazione WHO-based Prognostic Scoring System (WPSS) che si basa sull’integrazione dei dati contenuti nel classico IPSS con la definizione citologica delle SMD secondo la classificazione WHO. Un altro aspetto che deve essere tenuto presente è il fabbisogno trasfusionale che rappresenta un fattore prognostico negativo.

Complicanze e evoluzione clinica: le più frequenti complicanze legate all’evoluzione clinica delle SMD sono:

  1. Evoluzione in leucemia mieloide acuta, che si verifica in tempi e percentuali che dipendono dalla stratificazione prognostica IPSS di base: il tempo di progressione in leucemia acuta è tanto più rapido quanto più alto è lo score IPSS (2-3 mesi per le SMD alto rischio, 9 anni e mezzo per le SMD a basso rischio).
  2. Accumulo di ferro, che è dovuto al carico trasfusionale cui i pazienti affetti da SMD possono andare incontro e che si può manifestare con disfunzione di alcuni organi in cui si deposita il ferro in eccesso (cuore, fegato, tiroide, pancreas).
  3. Infezioni, nei pazienti che presentano un basso livello di globuli bianchi che li espone a complicanze infettive, di natura batterica, fungina o virale.

Terapia: la terapia delle SMD si basa su 5 fondamentali pilastri:

  • Terapia di supporto: è una terapia sintomatica che mira a correggere il sintomo legato all’insufficienza midollare (le trasfusioni di emazie concentrate e i fattori di crescita eritrocitari per la terapia sintomatica dell’anemia, i farmaci antiemorragici e le trasfusioni di concentrati piastrinici per la terapia sintomatica della piastrinopenia, gli antibiotici per la profilassi e il trattamento delle infezioni nei pazienti con globuli bianchi bassi); Parte integrante della terapia di supporto delle SMD è la terapia ferrochelante, che ha lo scopo di ridurre il sovraccarico di ferro derivante dalle molteplici trasfusioni cui sono sottoposti i pazienti affetti da SMD e che può causare seri danni a diversi organi come il cuore, il fegato, la tiroide, il pancreas e le gonadi. La terapia ferrochelante si basava su farmaci somministrati per via infusionale (es. Deferoxamina), ma oggi può essere effettuata anche mediante l’assunzione di farmaci per via orale(es.Deferasirox) che sono molto efficaci nel ridurre i livelli sierici di ferritina, espressione del sovraccarico di ferro nei tessuti dell’organismo.
  • Terapia con Immunomodulanti: Talidomide e Lenalidomide si sono dimostrati utili nel trattamento delle SMD. In particolare, la Lenalidomide è attualmente il farmaco di scelta per la sindrome mielodisplastica con delezione del braccio lungo del cromosoma 5.
  • Terapia con farmaci Demetilanti: l’evidenza che le modificazioni epigenetiche riscontrate nelle SMD sono potenzialmente reversibili, ha aperto la strada per l’utilizzo nella terapia dei farmaci demetilanti (Decitabina e Azacitidina). Entrambi i farmaci sono attualmente approvati dalla FDA per le SMD di ogni rischio e sono particolarmente indicati per i pazienti con SMD ad alto rischio non candidabili a trapianto allogenico.
  • Terapia con Immunosoppressori: in considerazione dell’elevata incidenza di anomalie immunologiche nei pazienti affetti da SMD, è stata postulata una eziopatogenesi autoimmune, che ha posto le basi per l’utilizzo di farmaci immunosoppressori (sterodi ad alte dosi, Ciclosporina, Globulina antitimocitaria, androgeni).
  • Trapianto Allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche: nei pazienti giovani affetti da SMD a rischio intermedio-2 o alto secondo IPSS, soprattutto in presenza di un donatore HLA-compatibile, è indicato il trapianto allogenico di CSE preceduto o meno da una chemioterapia di induzione (il cui ruolo è controverso e sembra dover essere riservata solo ai casi con elevata blastosi midollare).

Nuove terapie: sono attualmente in fase di sperimentazione molti nuovi farmaci: inibitori delle istone deacetilasi (Acido valproico, Fenilbutirrato), inibitori delle farnesil trasferasi (Tipifarnib, Lonafarnib), inibitori delle tirosin chinasi (Dasatinib, SU11248), inibitori dell’angiogenesi (Bevacizumab, SU5416), Triossido di Arsenico, Rapamicina, Topotecan, Anti-TNF vaccini e Bortezomib.
Alcuni di questi farmaci si sono dimostrati promettenti nel trattamento delle SMD ad alto rischio.